La fondazione di Gradisca risale alla seconda metà del secolo XV, quando la Repubblica di Venezia, per difendere il confine orientale dalle incursioni dei Turchi, decise di creare una struttura fortificata sulla riva destra del fiume Isonzo.
L’evento è ricordato in una lapide ora conservata sotto la seicentesca Loggia dei Mercanti (via Battisti) dove si possono vedere anche altre iscrizioni e frammenti architettonici di notevole significato storico.
Sulla lapide sono incise queste parole: GRADISCAM VICULI APPELLATIONE TURCORUM INCURSIONIBUS OPPOSITAM CONDIDERE VENETI (Dal nome del villaggio i Veneti fondarono Gradisca contro le incursioni dei Turchi).
E’ probabile, tuttavia, che anche prima dell’arrivo di Venezia in questo punto vi fossero delle fortificazioni più antiche: il nome della località, infatti, non è veneto ma di origine slava, poiché deriva da «gradisce», che significa «luogo cintato» o «fortificato», ma può essere interpretato anche come «rudere», o «rovina». Forse anche qui si era stabilito uno dei tanti nuclei di coloni slavi giunti fra i secolo VI e VIII.
Il nome di Gradisca compare per la prima volta in un documento del XII secolo del Capitolo aquileiese, dove è citata come villa soggetta a Farra. Nel 1176 viene menzionata insieme a Bruma nella conferma dei beni dello stesso capitolo operata dall'imperatore Federico Barbarossa.
La località probabilmente fu abitata già in epoca romana e longobarda. La posizione lievemente elevata del sito, da cui si controlla una parte del corso del fiume, ne faceva un luogo ideale per un insediamento militare. Tra l’altro, a pochissima distanza dalle alture gradiscane passava la via Gemina, importante strada romana che collegava Aquileia ad Emona (Lubiana) varcando il fiume qualche chilometro più a nord sul “pons Sontii” (ben noto punto di passaggio delle invasioni barbariche, di cui sono tuttora presenti resti in corrispondenza con la località Mainizza), e questo lascia pensare che qualche miglio più a valle, in buona posizione, potesse esserci un presidio militare. Qualche secolo più tardi, sempre nelle vicinanze di questo ponte (e forse a guardia di esso) si formò l’ importante insediamento longobardo di Farra. Non è improbabile che sul collisello gradiscano si fosse stabilita parte di questa comunità, come dimostrerebbe il fatto che la più antica chiesa gradiscana all’origine è stata dedicata a San Salvatore, intitolazione tipica delle chiese longobarde.
In epoca medioevale il territorio di Gradisca fu spesso al centro delle interminabili contese fra il conte di Gorizia e il Patriarca di Aquileia, e subì continue violenze e devastazioni.
Il suo destino cambiò radicalmente quando, con la fine dello stato patriarcale friulano e l'occupazione del territorio da parte della Repubblica di Venezia, nel 1420, si trovò in una posizione strategica per la difesa del confine veneto e da villaggio oscuro divenne rapidamente una città e un importante insediamento militare, oggetto delle mire e delle contese di grandi potenze europee.